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    我校在生物医学方向研究中取得新进展

    发表时间:2020-01-26 信息来源:www.xfragil-rj.com 浏览次数:1026

     

    南湖新闻网(通讯员李山)近日,我校、北京生命科学研究所、中国科学院生物物理研究所和泰和医院研究团队在人类病原菌感染和免疫研究方面取得了新进展。相关研究结果发表在细胞出版社系列分子细胞杂志上,标题为结构和功能洞察。

    来自中国和澳大利亚的两个研究小组于2013年在《自然》杂志上发表了一篇文章,报道细菌的三型分泌系统效应蛋白非编能胺化死亡受体复合物中接头蛋白TRADD/FADD/RIPK1死亡结构域中的精氨酸N-乙酰葡萄糖。该修饰使死亡结构域蛋白失去寡聚化能力,从而抑制肠道致病性大肠杆菌EPEC感染时由于非淋的存在而引起的炎症反应和由多种死亡受体如TNFR、FAS、TRAIL-R等介导的细胞死亡,促进宿主体内的定植。这种效应蛋白如何特异性识别死亡结构域蛋白以及如何催化精氨酸乙酰葡萄糖的胺化修饰一直是该领域关注的问题。在发现精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修饰(Nature,2013)已开发出有效的研究工具(Angewanted chemie int ed,2014)后,我们学校李山教授的研究团队和合作者成功分析了非编单体(酶单体)。非淋/fadd/UDP复合物(酶/底物/糖基配体三元复合物)具有精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修饰的RIPK DD和traddd(修饰的两种蛋白质底物)的晶体结构。发现nleb的催化机制与以前报道的O-连接糖基转移酶(Lgt1,-毒素、TcdA/B、PaTox等。)不同,它是一种反相糖基转移,揭示了精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修饰的酶机制、酶和底物的识别机制及其酶活性在动物感染模型中的作用(Molecular cell,2019)。死亡结构域最着名的生化特性是形成寡聚体,通过自体或异体相互作用传递信号,因此对其晶体结构的研究是结构生物学的热点和难点。精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化修饰的死亡结构域蛋白将失去寡聚化能力,在原核或真核共表达乃至病原体感染系统中,非淋可将TRADD、FADD和RIPK1的死亡结构域修饰至100%。研究人员分析了修饰的traddd和RIPK1 DD蛋白的晶体结构,发现n-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)可以用作合成该蛋白的催化剂。该构型与对应于死亡结构域蛋白的精氨酸相连。

    人类基因组中有30多个死亡结构域蛋白,其中12个含有保守精氨酸(非编修饰位点)。研究人员利用早先研究小组制备的胺化抗体特异性识别精氨酸N-乙酰葡萄糖,发现非编能修饰TNFR1、FAS、DR3等受体,但在原核系统中不能修饰DR4和DR5。他们对酶与底物结合区的重要氨基酸进行了突变分析,发现DR5的Lys369在修饰后的底物中变成氨基酸Asp后,DR5可以被非编修饰。相应地,如果非淋中可能与DR5的Asp369突变体相互作用的Lys289和Lys292变成Asp289和Glu292,非淋也获得了修饰DR5的能力,这进一步表明酶和底物的精细识别机制调节非淋对死亡结构域蛋白的特异性修饰。研究人员

    在动物感染模型中证实,非编识别蛋白质底物、糖基配体的结合和反向糖基转移酶的催化机制对于病原菌在宿主体内的有效定居至关重要。

    最后,研究人员发现非淋可以抑制FADD与上游FAS、DR4、DR5和RIPK1的结合,也可以抑制TRADD与上游TNFR1和下游RIPK1和FADD的结合。非淋是一种多效死亡受体信号通路抑制剂,因为它能有效修饰多种死亡受体相关蛋白的死亡结构域。

    我院生命科学技术研究所和生物医学中心的李山教授、北京生命科学研究所的邵峰院士和中国科学院生物物理研究所的丁单晶研究员是本文的共同作者。该项目得到了国家重点研发项目的支持

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